雾化抗生素在治疗呼吸机相关性肺炎中的作用(下)

使用雾化疗法治疗呼吸机相关性气管支气管炎的临床研究

仅仅只有两个随机对照试验研究了针对VAT的雾化抗生素的治疗效果，两个试验均为同一作者。当使用VAT-A定义时，如果患者同时存在VAP，则这些患者将被排除在外。由该团队进行的前期工作表明，在最佳的给药情况下，呼吸道分泌物中抗生素峰浓度比接受全身治疗患者血液获得的药物浓度高200倍。

研究者推测用高浓度的抗生素治疗上呼吸道感染（VAT-A）会减少或防止呼吸道感染的症状和体征，也可能会通过消除细菌数量，来降低细菌的耐药性。

患者被随机分配到针对其气管吸出物革兰氏染色有机病原体的雾化抗生素组或安慰剂组。

根据肺炎的临床症状和体征，由主管医生来实施全身性抗生素。两组都使用等量适宜的全身用抗生素，来治疗气管吸出物的有机病原体。接受雾化抗生素的患者呼吸道感染症状明显降低，拔管频繁，较少需要使用额外的抗生素，在治疗后期时较少产生细菌耐药。在仅有VAT-A的七名患者中，无人进展为VAP。

这些发现表明，雾化治疗对治疗同时伴有VAT和VAP的患者具有重要作用。

最近，在另一项随机，双盲，安慰剂对照研究中发现，长期机械通气的重症气管插管患者，如果表现有呼吸道感染症状（脓性分泌物及临床肺部感染评分≥6）和VATA，则将会接受套管式的伴有加湿岔路的喷射式雾化器喷雾给药系统，吸入抗生素或盐水安慰剂治疗14天，或持续治疗直至拔管。

主管医生决定对VAP和其他感染使用全身抗生素，与安慰剂相比，雾化抗生素明显降低临床肺部感染分数(平均±SEM，之前9.3±2.7 ，之后 5.3±2.6 vs 之前 8.0±23 之后8.6±2.10；P=0.0008)，分泌物量（平均±SEM, PRE 6.9±4.7 ml/4h 降低到 POST 1.1±1.3 ml/4h vs 之前 8.80.69 ml/4 h，之后6.3±4.3 ml/4 h；P<0.001）。

雾化吸入粘菌素对呼吸机相关感染的影响

高耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌导致粘菌素（多粘菌素E）在气雾剂中被重新引入，其前药，colistimethatesodium（CMS）也是如此。

粘菌素的杀菌活性是通过破坏外膜脂多糖的稳定性来发挥作用的，另外，它能中和LPS，因而能减少抗内毒素活性。当肠道外用药和毒性较小的抗生素出现后，其静脉使用方法因为神经和肾毒性已经停止了约40年。

这里有许多小型非随机临床试验，一项RCT、 一项回顾和一项meta分析均关注静脉注射粘菌素治疗MDR Gram 阴性菌的情况，尤其是不动杆菌菌和铜绿假单胞菌属。这两类细菌均产生广谱β-内酰胺酶和金属-β-内酰胺酶。

不动杆菌通常仅对多粘菌素B或粘菌素（多粘菌素E）敏感，现在也有粘菌素耐药的报道。2007到2011年辅助治疗的研究之前已经加以回顾，将不会在此详细论述。

在一项回顾性队列研究中，Arnold 等人评估了铜绿假单胞菌和不动杆菌致VAP的治疗效果。仅i.v.治疗的患者（n=74）被用来与那些辅助吸入粘菌素（n=19）和辅助吸入妥布霉素 (n=10)的患者加以比较。这是一个回顾性研究，与接受雾化治疗组相比，队列组具有一个更低的急性生理和慢性健康评估值 II （APACHE II）。

药物通过一个能产生1–5mm 微粒的喷雾器被吸入体内，在15到20分钟内，释放雾化抗生素。这些使用雾化抗生素的治疗具有更多的MDROs（52.6 vs 14.9%；P=0.001）和更高的APACHE II值（21.4±5.7 vs 17.5±5.3；P=0.004）。

虽然患者敏感性和细菌易感性的显著差别，VAP的30天存活可能性Kaplan—Meier 曲线均表明接受雾化吸入抗生素的患者在统计学上具有更高的存活率（ log-rank测试P=0.030）。Lu 等人对高剂量雾化吸入粘菌素的影响 （每 8 h500 万国际单位）进行了研究。

在一项前瞻性的观察对比研究测试中，将喷雾粘菌素治疗MDR Gram阴性菌引起的VAP的有效性与静脉给与抗生素治疗的易感微生物加以对比。

165例由 铜绿假单胞菌 和鲍曼不动杆菌 引起的 VAP 患者被纳入。有122例铜绿假单胞菌 和鲍曼不动杆菌引起的 VAP患者对β内酰胺类、氨基糖甙类或 喹诺酮类抗生素静脉给药14天敏感。第二组包括 43例MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的VAP患者，采用雾化吸入粘菌素（每 8 小时500万国际单位）单用 （n=28）或联合3天静脉注射氨基葡糖苷治疗 7-19 天。主要终点是临床治愈率。

气溶胶使用振动板雾化器不加湿给药。敏感组临床治愈率为66%和MDR组为 67%。单一吸入治疗组与吸入治疗联合3天静脉注射氨基糖甙治疗没有任何差别。两组中死亡率没有差异。

该研究阐明了该治疗效果并不劣于静脉注射β-内酰胺类联合氨基糖甙类 或喹诺酮类抗生素治疗易感性铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的VAP。

本研究提出了这个问题：如果患者在整个过程中既接受静脉注射，又接受吸入治疗，那么其治疗结果是否会更好?

该问题是由Tumbarello等提出来的，在1：1配比病例对照研究，在208名仅对粘菌素敏感(COS)的铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌或肺炎克雷伯菌引起的ICU VAP患者中，评价雾化联合静脉注射粘菌素（AA-i.v.）与单一使用静脉注射粘菌素的疗效和安全性。药物通过喷射器或超声波雾化器释放。

雾化吸入抗生素联合静脉注射粘菌素队列具有较高的临床治愈率（69.2 vs 54.8%；P=0.03），以及在VAP发病后需要较少的机械通气天数。166例患者治愈。

病原体的清除在AA-i.v.粘菌素组更为常见，尽管差异并不显著。粘菌素治疗期间，i.v.组 或 AA-i.v.组在ICU死亡率，VAP发病后入住ICU 的天数，或急性肾损伤率未发现存在差异。在一项同样的研究中，病原体为 MDR，却没有绝对的COS。

Doshi等进行了一项回顾性的多中心队列研究比较单一静脉注射粘菌素与联合雾化和静脉使用粘菌素。两组中基线特征一致。

20例患者（39.2%）接受静脉注射和 24 例（54.5%）接受静脉注射联合雾化粘菌素实现临床治愈（P=0.135）。微生物治愈率在静脉注射和静脉注射联合雾化粘菌素组之间没有任何差别（40.7% vs 44.4%；P=0.805）。静脉注射组呈现一种高死亡率的趋势（70.4 vs 40%；P=0.055），高质量呼吸道分泌物培养患者的肺炎亚组分析（支气管肺泡灌洗液）中，静脉注射联合雾化组患者较静脉注射组具有明显较高的临床治愈率（57.1 vs 31.3%；P=0.033）。

与全身使用抗生素相比，雾化吸入抗生素是如何影响细菌出现耐药性的?

ICU细菌耐药性的增加已经显示出与直接全身使用抗生素的数量有关。雾化治疗与MDRO 的关联性十分有限。Ioannidou等人的meta分析提到先前描述的一个6.5% （6/46）的在包含的5个RCT中治疗后期出现的新的耐药的发病率。Kofteridis等描述接受气溶胶的治疗组没有出现新的耐药，但对仅全身使用抗生素的患者未查到相关数据。

Palmer等证明24名安慰剂参与者中的8人在治疗期间获得了耐药生物，与此相比， 19例雾化吸入抗生素患者有0人获得了耐药生物（P=0.0056）。在仅接受全身抗生素治疗的安慰剂组中，含敏感细菌的四名受试者(三个铜绿假单胞菌和一个 K.肺炎菌)在治疗中出现抗药性。两名受试者获得耐不动杆菌耐药，两名获得耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药。

19名雾化吸入抗生素受试者其中1名短暂获得抗药性生物，耐药不动杆菌，随后在治疗过程中得以清除。所有获得耐药性生物的患者均接受全身使用抗生素治疗。

Lu等进行的iv与雾化抗生素随机试验（作为唯一的治疗）再一次表明耐药性仅出现在接受全身抗生素治疗的比较组。在另一项有更多慢性机械通气的患者的调查中，雾化抗生素将随机出现的27个病菌中的26个清除，与此相比，安慰组中仅将23个病菌中的2个清除(P=0.0001)，尽管两组均使用同等数量的适量的全身性抗生素。雾化抗生素清除16个患者中的14个培养中最初的耐药生物和治疗后期革兰染色菌，与此相比，安慰剂为11个中清除1个。(P=0.001)。

仅接受全身抗生素治疗的安慰剂组患者中，对全身性抗生素耐药性明显增加 (P=0.03)。

在慢性插管的重症患者中，雾化治疗成功地清除存在的MDROs，降低全身性使用抗生素引起的呼吸道耐药。在Lu等人前面提到的研究中，将全身治疗β-内酰胺类药物敏感病原菌的VAP与高剂量雾化粘菌素治疗对β-内酰胺类药物耐药的假单胞菌属的患者相比较，耐药情况给与了描述。

在含有易感菌和接受 i.v治疗的患者中，75%的患者有的对药物不反应，有的因为对β-内酰胺类药物耐药而再次发生VAP。

有趣的是，含有β-内酰胺类药物耐药病菌的接受雾化吸入粘菌素治疗的患者，25%的再发VAP的患者现在含有对β-内酰胺类药物敏感的病原菌。

所有这些研究表明吸入疗法可能通过降低细菌耐药的出现而产生有益的影响。这些结果支持我们最初的假设，即非常高的抗生素浓度可能会消除高度耐药的病菌。

结论

由革兰阴性菌MDROs引起的呼吸机相关感染对治疗的挑战日益增加。从这篇综述明显可知，大量多点试验需要回答下面的问题：（1）需多高的抗生素浓度才能清除粘稠化脓性分泌物区域（VAT-A）的上呼吸道MDRO （2）达到治疗 VAT 和 VAP必要浓度的最佳给药方式是什么？（3）雾化抗生素能减少或消除全身性抗生素的使用吗？（4）雾化治疗能一直减少新发耐药菌的出现么？

这些问题的答案将决定雾化治疗是否成为最有效的治疗MDROs引起的机械通气相关性感染的工具之一。

文献原文》》》Ventilator-associated infection: the role for inhaled antibiotics.